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SCIT vs SLIT

 

 

Aktueller Stellenwert der subkutanen versus sublingualen Immuntherapie bei allergischen Krankheiten
L. Klimek, Wiesbaden


Einleitung
Die Diskussion über den optimalen Applikationsweg von Allergenpräparaten zur spezifischen Immuntherapie wird intensiv und z.T. kontrovers geführt.
Eine immer bessere Datenlage – vor allem auch zur spezifischen Wirksamkeit einzelner Präparationen – ermöglicht eine differenziertere Betrachtung dieses mit vielen (zu vielen ?) Emotionen behafteten Themas.
Die Datenlage wird hierbei insbesonders für die SLIT in rasanter Abfolge ergänzt durch neue Studienergebnisse. Eine vergleichsweise aktuelle Stellungnahme [28] zur sublingualen Immuntherapie (SLIT) für die Behandlung allergischer Atemwegserkrankungen wurde daher nach relativ kurzer Zeit auf Grund neuer Studienergebnisse ergänzt. Unter anderem fliessen diese Erkenntnisse auch in die aktuell überarbeitete Version der Leitlinie  „Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen“ ein.
Diese sind daher auch Gegenstand der vorliegenden Übersicht, die auf der Grundlage einer Bewertung kontrollierter Studien und Metaanalysen eine aktuelle Bestandsanalyse versucht.


Wirkmechanismen und Wirksamkeit
Es existieren deutlich weniger Daten zu den immunologischen Effekten bei der SLIT als bei der SCIT. Während sich bei SCIT-Studien regelmäßig ein IgG4-Anstieg nachweisen lässt, existieren nur in Studien mit höher dosierten Präparaten zur SLIT ein gewisser IgG4-Anstieg beobachten, allerdings geringer ausgeprägt als bei SCIT. Möglicherweise ist eine Modifikation der lokalen Immunantwort zusätzlich an den Mechanismen der SLIT beteiligt [2].


Wirksamkeit der SCIT
Die klinische Wirksamkeit der SLIT wurde inzwischen in zahlreichen, z. T. großen klinischen Studien untersucht. Für die uneinheitlichen Resultate der „frühen“ SLIT-Studien werden methodische Gründe verantwortlich gemacht [33] [51] [29]: Fehlende Vorlaufphasen (run in) und kurze Prüfdauer in vielen Studien, ungenügende Charakterisierung der Patienten (Rhinits und/oder Asthma) und unzureichende Stratifizierung bei der Randomisierung, ungenügende Definition der geplanten Therapieziele (Haupt- und Neben-Kriterien), keine Messung der Allergen-Exposition (z.B. Hausstaubmilben-Exposition) und Unterschiede in der Allergendosis der Therapielösung bis zum Faktor 103 (z.B. gemessen am Majorallergengehalt) [32]  vs. [43].
Neue, größere Studien zur SLIT zeigen dagegen häufig ein besseres Design [17] [20], das wichtige methodische Kriterien bei der Entwicklung allergenspezifischer Produkte zur Immuntherapie berücksichtigt:

  • größere Fallzahlen
  • bessere Charakterisierung und Stratifizierung der Probanden
  • ausreichende Allergenmengen
  • Tolerabilitätsstudien
  • Dosisfindung



Allergische Rhinokonjunktivitis
Die Dokumentation der klinischen Wirksamkeit der SCIT bei der allergischen Rhinokonjunktivitis stützt sich auf eine Vielzahl plazebokontrollierter Doppelblindstudien, die für saisonale Allergenquellen in einer systematischen Übersicht mit Metaanalyse zusammen gefasst wurden [13]. In diesen Studien wurde eine mittlere Reduktion der Beschwerden/des Medikamentenverbrauchs beim Vergleich von Verum gegenüber Plazebo um ca. 45-60% beschrieben [13]. Streng genommen sind die Studienergebnisse für die verwendeten Extrakte getrennt zu bewerten, da sie sich herstellerabhängig in ihrer Zusammensetzung und Allergenaktivität voneinander unterscheiden.
Die Mehrzahl der ausgewerteten Studien untersucht die Wirksamkeit der spezifischen SCIT bei Pollenallergien. Von diesen Studien wurden die meisten [13] bei Gräserpollenallergien durchgeführt. Eine Verminderung der Symptomatik und/ oder des Medikamentenverbrauchs um mindestens 30% in der behandelten Gruppe gegenüber der Plazebogruppe wurde bei fast allen Studien beobachtet.
Die Wirksamkeitsstudien bei Birkenpollenallergien zeigten eine Verminderung der Symptomatik und/oder des Medikamentenverbrauchs um durchschnittlich 45% [7] [48]
- Arvidsson et al. JACI 2002; 10: 777-783; [3]
- Balda BR, Wolf H, Baumgarten C, Klimek L, Rasp G, Kunkel G, Müller S, Mann W, Hauswald B, Heppt W, Przybilla B, Amon U, Bischoff R, Becher G, Hummel S, Frosch PJ, Rustemeyer T, Jäger L, Brehler R, Luger T. Tree-pollen allergy is efficiently treated by short-term immunotherapy (STI) with seven preseasonal injections of molecular standardized allergens. Allergy 1998; 53: 740-8 ]. [4]

Die Beurteilung der Wirksamkeit der SCIT bei Hausstaubmilben-Rhinokonjunktivitis basiert auf mehreren Studien [6;15;23;35]. Alle Studien zeigten eine Verminderung der Symptomatik und/oder des Medikamentenverbrauchs um mindestens 30% in der behandelten Gruppe gegenüber der Plazebogruppe [6;9;15;23;35;36].
Bei Tierepithelallergien konnte eine Wirksamkeit bisher lediglich für Katzenallergenextrakte durch Studien belegt werden [12]. Bei Schimmelpilzallergien ist der Nachweis der klinischen Wirksamkeit auf wenige Studien begrenzt (Alternaria, Cladosporium) [22;27;34].
Aktuelle Studien zeigen klinische Effekte einer SCIT mit Inhallationsallergenen bei ausgewählten Patienten mit allergischem atopischen Ekzem/Dermatitis-Syndrom (AEDS; Übersicht in [18]).

Die Mehrheit der SCIT-Studien mit positivem Wirknachweis wurde bei Erwachsenen durchgeführt (75%). Kinder waren nur an sechs Studien beteiligt, so dass der Nachweis eines positiven Effekts der SCIT in dieser besonderen Altersgruppe begrenzt ist. Es ist jedoch eher von höheren als von geringeren Erfolgsquoten im Vergleich zu den Erwachsenen auszugehen.
Die Kurzzeit-SCIT wird mit Allergoiden (mit oder ohne Adjuvans) und nicht modifizierten Allergenen durchgeführt. Je nach verwendetem Extrakt werden vier bis acht Injektionen seitens der Hersteller vorgeschlagen, wobei aber in Abhängigkeit von der Verträglichkeit Modifikationen möglich sind.
Es existieren insgesamt weniger Studien zu dieser Therapieform im Vergleich zur ursprünglich beschriebenen präsaisonalen SCIT mit Beginn im Herbst und Durchführung bis zur Pollensaison. Die Wirksamkeit der Kurzzeit-SCIT ist für die saisonale allergische Rhinokonjunktivitis nicht nur in älteren kontrollierten Studien (mit oder ohne Plazebokontrolle [14;37;38;44], sondern auch in neueren Publikationen [16;20;21;47;52] dokumentiert worden. Immunologische Veränderungen lassen sich in ähnlicher Weise bei der Kurzzeit-SCIT nachweisen [16;26;31;45;52]. Die Kurzzeittherapie sollte zweckmäßigerweise bis zum unmittelbaren Beginn der Pollenflugsaison durchgeführt werden.


Allergisches Asthma bronchiale
Bei asthmatischen Symptomen durch Hausstaubmilben wurden bei Kindern und Erwachsenen ebenfalls weniger Beschwerden und ein Rückgang des Medikamentenverbrauchs [41;50] oder eine bessere Verträglichkeit der Allergene im Provokationstest beobachtet [40].
Im Gegensatz zur Anwendung der SCIT bei allergischer Rhinokonjunktivitis ist deren Wirksamkeit beim allergischen Asthma bronchiale weiterhin Gegenstand kontroverser Diskussionen [5;24]. Aufgrund zahlreicher Studien wird die SCIT beim intermittierenden (Schweregrad 1) und geringgradig persistierenden Asthma bronchiale (Schweregrad 2) empfohlen [5;8;9;24;25]. Als Begründung dient insbesondere eine mehrfach aktualisierte Metaanalyse der Cochrane Library mit 75 kontrollierten, allerdings methodisch heterogenen Studien: Nach SCIT waren Asthmasymptome, Medikamentenverbrauch und Ausmaß der spezifischen und unspezifischen Hyperreagibilität im Vergleich zu Plazebo reduziert, die Lungenfunktionsparameter jedoch nicht verbessert [1;11].
 Vor allem junge Patienten mit einer allergischen Rhinokonjunktivitis, einer Mono- oder Oligosensibilisierung und einem klaren anamnestischen oder durch Provokation gesicherten Bezug von Asthmabeschwerden und Allergenkontakt profitieren von einer SCIT. Ältere Patienten mit langjährigem Asthmaverlauf, allergenunabhängigen Beschwerden und geringer Besserung unter antiasthmatischer Therapie profitieren hingegen kaum [8;11], sondern stellen Risikopatienten im Hinblick auf unerwünschte Reaktionen dar [10;10].

Wirksamkeit der SLiT

Wirksamkeit der SLIT bei Rhinokonjunktivits
In der Zwischenzeit ist durch neue und teilweise große kontrollierte Studien die Datenlage zur sublingualen Immuntherapie (SLIT) einerseits besser zu beurteilen, aber andererseits auf Grund heterogener Ergebnisse differenzierter zu bewerten.
Der Umfang der klinischen Dokumentation zeigt abhängig vom Produkt erhebliche Unterschiede. Während für bestimmte Präparate bisher keine randomisierten, kontrollierten Studien publiziert worden sind, stehen für einzelne Präparate und Allergene (z.B. Gräserpollenextrakte in Tablettenform) im Rahmen großer klinischer Entwicklungsprogramme Daten von mehreren Tausend Patienten zur Verfügung, die zur europäischen Zulassung als Fertigarzneimittel für die Behandlung der saisonalen, allergischen Rhinokonjunktivitis bei Erwachsenen geführt haben (Wüstenberg et al. Allergologie 2007, Didier et al. JACI 2008).
Andere Präparate zur Hochdosis-SLIT sind ebenfalls gut dokumentiert (Worm 2007, Pfaar O et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2008). Für eine Vielzahl weiterer Produkte ist hingegen die Datenlage heterogen (Übersicht bei [33;51], Cox L, JACI 2006), wofür neben der verwendeten Dosis und Zusammensetzung der Präparate methodische Gründe verantwortlich gemacht werden (Kleine-Tebbe et al, aktualisiertes Diskussionspapier zur SLIT. Allergo J 2007, [28], Kleine-Tebbe, Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M. 2006;(95):242-50, Cox L, JACI 2006).

Wirksamkeit der SLiT bei Asthma bronchiale
Bislang wurden nur wenige Studien zur SLIT mit der primären Indikation einer Reduktion der Symptomatik und des Medikationsverbrauches sowie der Lungenfunktionsparameter bei Asthma bronchiale durchgeführt mit heterogenen Ergebnissen. Die Frage einer sinnvollen Anwendung bei dieser Indikation lässt sich  daher derzeit nicht abschliessend beantworten.


Prävention von Asthma und Neusensibilisierungen
Studien an Kindern und Jugendlichen zeigen zunehmend den prophylaktischen Wert einer SCIT: Bei allergischer Rhinokonjunktivitis kann die SCIT das Risiko für die Entwicklung von Asthmasymptomen und bronchialer Hyperreagibilität langfristig vermindern[39]. Diese Effekte sind auch 7 Jahre nach Beendigung einer SCIT nachweisbar Bei Mono- und Oligosensibilisierung kann die Häufigkeit von Neusensibilisierungen reduziert werden [19;42;46]. Dieser sekundärpräventive Effekt der SCIT waren bis zu 12 Jahre nach Beendigung der SCIT nachweisbar.
Für die sublinguale Applikationsform fanden sich bislang keine eindeutigen Hinweise auf eine Reduktion der Sensibilisierungsrate. In einer Studie wurde analog zur SCIT eine Reduktion der Erstdiagnose eines Asthmas beschrieben, allerdings limitieren eine hohe Drop-out-Rate und erhebliche Zentrumsunterschiede die Aussage der Studie.


Schlussbemerkung und Ausblick
Die vorliegende Bewertung der SLIT weicht von den Positionen der europäischen Fachgesellschaften ab[49] und ist als Ergänzung der Leitlinienempfehlungen [30] der deutschen allergologischen Fachgesellschaften gedacht.
Die klinischen Untersuchungen zur SLIT unterscheiden sich erheblich im Design und in ihren Ergebnissen. Eine pauschale Beurteilung der SLIT ist daher zukünftig durch eine produktspezifische Betrachtung zu ersetzen. Aus der Sicht der Autoren sind insbesondere für die als Individualrezepturen vertriebenen Präparate wichtige Fragen bisher nicht beantwortet, die sich auf den Wirkmechanismus, die Wirksamkeit, Sicherheit, Praxistauglichkeit und allergiemodifizierende Eigenschaften der Immuntherapie beziehen. Bis zur Beantwortung dieser Fragen sind die Präparate zur SLIT keine gleichwertiger Ersatz für die SCIT. Behördliche Zulassungen bekommen hier einen wichtige Funktion, da sie eine umfangreiche klinische Dokumentation der Präparate voraussetzen und zusätzliche Qualitätskontrollen beinhalten.
Mittlerweile stehen zur Behandlung der Gräserpollenallergie allergenspezfisch entwickelte SLIT-Produkte zur Verfügung, die in großen Studien ihre Wirkung bei Erwachsenen mit allergischer Rhinokonjunktivitis bewiesen haben. Die klinischen Relevanz der erzielten Therapieeffekte im Vergleich und in Verbindung mit anderen Therpieoptionen bei der allergischen Rhinokonjunktivitis ist gegenwärtig nicht abschließend zu beurteilen. Dies gilt besonders für die Langzeitwirkung, die Wirksamkeit beim Asthma bzw. bei Kindern und präventive Aspekte, für die bei der SLIT noch überzeugenden Daten fehlen.
Die selteneren schweren Nebenwirkungen der SLIT und die patientenfreundlichere Verabreichung im Vergleich zur SCIT sind gute Argumente für eine immuntherapeutische Toleranzinduktion durch sublingual verabreichte Allergene. Die zukünftige Entwicklung der SLIT bietet daher vielversprechende Optionen für die Behandlung allergischer Krankheiten, zumal bisher nur eine Minderheit der allergischen Patienten von einer spezifischen Immuntherapie profitiert hat.

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