Quelle: www.journalmed.de
Schwerpunkt des Monats 09/2010

Das ASS-Intoleranz-Syndrom (M. Samter, M. Widal) – Ursache für Nasenpolypen, Asthma bronchiale und Urtikaria
C. Umbreit, L. Klimek, O. Pfaar, Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden

Überempfindlichkeitsreaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) wie auf Acetylsalizylsäure werden in Kombination mit Polyposis nasi und Asthma bronchiale als Morbus Widal (Samter Trias, Morbus Samter) bezeichnet, wobei der Begriff Aspirin-Exacerbated-Respiratory Disease (AERD) neuerdings favorisiert wird. Diese Pseudoallergie tritt bei bis zu 10% aller Asthmatiker auf und verursacht schwerwiegende, lebensbedrohliche oder anaphylaktische Episoden. Es handelt sich hierbei nicht um einen IgE-vermittelten Mechanismus, sondern um eine erworbene Dysbalance im Arachidonsäurestoffwechsel, welche durch die Aufnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika akut verstärkt werden. Die Patienten leiden auch ohne Einnahme von NSAIDs neben der genannten Symptomtrias an nasaler Obstruktion, wässriger Rhinorrhoe, Hyposmie, Urtikaria und/oder Angioödemen. Die Diagnose einer Analgetika-Intoleranz lässt sich nur mit Hilfe eines Provokationstests stellen. Die Grundkrankheit wird mit topischen und systemischen Glukokortikosteroiden, Beta2-Sympathomimetika und Anti-Leukotrienen behandelt, NSAIDs sind streng zu meiden. Eine spezifische Therapie steht mit der adaptiven ASS-Desaktivierung zur Verfügung, von der gerade Patienten mit ansonsten behandlungsresistenten Verläufen profitieren.

Einleitung

Kurz nachdem Aspirin (ASA) von Bayer® als ein Medikament mit analgetischer, antipyretischer und antiinflammatorischer Wirkung vermarktet wurde, sind von Hirschberger und Mitarbeitern im Jahr 1899 verschiedene anaphylaktoide Reaktionen nach Aspirineinnahme beschrieben worden [1]. Widal und Mitarbeiter zeigten die typischen Symptome, bestehend aus Asthma und Polyposis nasi, nach Applikation von Aspirin 1922 [2]. Später wurde das klinische Bild der Aspirin-Unverträglichkeit durch Studien von Samter und Beers veröffentlicht, weshalb die typische Symptomentrias, bestehend aus Aspirin-Intoleranz, Polyposis nasi und Asthma bronchiale, auch als Samter-Trias oder Morbus Samter bzw. Morbus Widal bezeichnet wurde [3]. Patienten mit Asthma und hyperplastischer Sinupathie und/oder Polyposis nasi entwickeln nach Einnahme von ASA schwere, therapierefraktäre Asthmaanfälle, während andere Patienten, insbesondere ohne Asthma profuse Rhinorrhoe und nasale Blockade entwickeln, andere Patienten wiederum urtikarielle Hautreaktionen. Kombinationen dieser Manifestationen sind möglich aber eher die Ausnahme [4]. Nach derzeitigem Wissensstand handelt es sich hierbei nicht um einen IgE-vermittelten Mechanismus, typisch für allergische Reaktionen vom Typ 1, sondern um eine erworbene Idiosyncrasie des Arachidonsäuremetabolismus [5]. ??

Aufgrund der Tatsache, dass auch unabhängig von der Einnahme von NSAIDs eine meist schwere, chronisch progrediente Atemwegserkrankung vorliegt, die sich verschlechtert, wenn NSADIs akzidentiell eingenommen werden, wurde der Begriff der Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) vorgeschlagen und angenommen [6]. Die rein kutane Form der Analgetikaintoleranz mit Urtikaria und Angioödem tritt seltener in Erscheinung.

Prävalenz und Pathomechanismus

Bei einigen Patienten mit Asthma verursacht die Einnahme von Aspirin und anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika eine, oft dramatische, Verschlechterung der Erkrankung. Die pathophysiologische Gemeinsamkeit dieser Substanzen, die Metamizol, Piroxicam, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin etc. umfassen, besteht in ihrer Eigenschaft, die Cyclooxygenase-1 (COX-1) zum Teil irreversibel zu hemmen. In der Gesamtbevölkerung wird die Inzidenz der ASS-Unverträglichkeit mit 0,6-2,5% angegeben, wobei diese in bestimmten Risikogruppen deutlich höher liegt [7]. Diese beträgt bei Patienten mit Asthma bronchiale 5-10%, bei den Patienten mit der Trias Asthma bronchiale, Rhinosinusitis und Nasenpolypen 40-78% und bei Patienten mit chronisch rezidivierender Urtikaria 22-67% [8]. ??Die ASS-Intoleranz ist offenbar eine erworbene Idiosyncrasie und tritt meist ab der 3. Lebensdekade, unter Bevorzugung des weiblichen Geschlechts auf. Eine Idiosyncrasie stellt eine nicht immunologische Überempfindlichkeitsreaktion ohne Bezug zur pharmakologischen Toxizität dar. Auch wenn je nach Untersucher regional unterschiedliche Prävalenzen berichtet werden, besteht kein Anhalt für eine unterschiedliche Prävalenz unter verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen [9]. Frauen mit ASS-Intoleranz scheinen zudem von der Erkrankung schwerer und früher betroffen. ??Diese „Pseudoallergie“ basiert auf eine Abnormalität im Metabolismus der Arachidonsäure (AA). AA kann durch die Lipoxygenase (LOX) oder die Cyclooxygenasen (COX) entweder zu Cysteinyl-Leukotriene oder zu Prostaglandinen, Prostacyclin und Thromboxan umgewandelt werden [5]. Die Einnahme nicht-steroidaler Antiphlogistika (z.B. ASS) verhindert den Abbau von AA über die Cyclooxygenasen, wodurch es zu einem Wechsel in Richtung des Lipoxygenase-Stoffwechselweges kommt und damit zu einer gesteigerten Bildung von Leukotrienen und Hydroperoxyeicosatetraensäurederivaten (HPTE) [10]. Da aber diese Mechanismen auch bei normalen Personen nach Einnahme von NSAIDs ohne schwere Asthmaanfälle auftreten, ist davon auszugehen, dass Patienten mit AERD zudem eine abnorme Empfindlichkeit gegen Cysteinyl-Leukotriene (Leukotrien C4, D4 und E4) aufweisen [11]. Zudem zeigt sich eine verminderte Produktion von bronchoprotektivem Prostaglandin E2 (PGE2) bei Aspirin-sensitiven Patienten mit Asthma bronchiale (Abbildung 1).





Abbildung 1: Pathophysiologie der ASS-Unverträglichkeit und des Arachidonsäure Metabolismus. Bei Einnahme von NSAID wird verstärkt Arachidonsäure über den Lipoxygenase-Stoffwechselweg durch unselektive Hemmung der Cyclooxygenase-1 und-2 abgebaut. Nach Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika (z.B. ASS) kommt es bei Patienten mit Aspirin-Intoleranz zum sogenannten „Shifting“, d.h. zu einem Wechsel in Richtung Lipoxygenase-Stoffwechselweg.

Ein Anstieg der Leukotriene nach Aspirineinnahme spiegelt sich zum Beispiel in einer erhöhten Leukotrienkonzentration im Urin und im Nasensekret wider [12]. Des Weiteren wurde eine erhöhte Aktivität der Leukotriensynthase C4 in der Bronchialschleimhaut bei Patienten mit ASS-Intoleranz von Cowburn und Mitarbeiter nachgewiesen [13]. Zusätzlich beschrieben Picado und Mitarbeiter eine gesteigerte Produktion von Tryptasen und eosinophilen Proteinen bei Patienten mit ASS-Unverträglichkeit [14]. Eine genetische wie auch immunologische Disposition wird zudem diskutiert. Molnar-Gabor und Mitarbeiter zeigten, dass Patienten mit einem HLA-DR7-DQA1*0201- und DQB1*0202 Haplotyp ein signifikant höheres Risiko haben an einer ASS-Unverträglichkeit zu erkranken als Patienten mit einem HLA-DR5 Allel [15].

Klinik

Bei der AERD handelt es sich um eine progrediente Erkrankung, deren Klinik auch ohne NSAID-Einnahme fortschreitet. Oft sind es schwere Verläufe, die häufig systemische Kortikosteroide zur Therapie des Asthmas und/oder der Sinusitis erfordern. ??

Anamnestisch lässt sich gelegentlich der typische Symptomkomplex erfragen, der in einer bestimmten Reihenfolge auftreten kann: Die Patienten beklagen zunächst eine Aspirin-induzierte Rhinitis (AIR), die oft nach einer viralen Infektion auftritt und nach einigen Monaten mit nasaler Obstruktion, Dyspnoe, Rhinorrhoe und Hyposmie einhergeht [9]. Im Laufe der Zeit entwickeln die Patienten ein AERD. Daneben, oft aber auch unabhängig als alleinige Manifestation, kann sich auch eine Aspirin-induzierte Urtikaria, ein Aspirin-induziertes Angioödem (AIU) aber auch eine Anaphylaxie ausbilden [16]. Nach Einnahme von ASS oder anderer nicht-steroidaler antiinflammatorischer Analgetika (NSAIDs) können die Patienten innerhalb weniger Minuten ein akutes Asthma bronchiale entwickeln, welches oft einen lebensbedrohlichen Verlauf nimmt. Diese Asthmaattacken werden begleitet von Rhinorrhoe, Orbitaödem (8%), konjunktivalen Injektionen (15%), Flush an Kopf und Hals (20%) und kutanen Symptomen wie Urtikaria oder einem scharlachartigen Erythem (20%) [1] [7]. Inwieweit die Einnahme von Salizylaten, die u.a. in Nahrungsmitteln wie Salaten vorkommen können, für die genannte Symptomatik verantwortlich sein können, ist umstritten.

Diagnostik

Die Diagnose von Unverträglichkeitsreaktionen auf ASS ist anamnestisch oft schwierig zu stellen. Oft bestehen zusätzlich grippale Infekte, Stress oder gleichzeitiger Kontakt mit anderen Allergenen. Zur symptomatischen Therapie von grippalen Infekten werden häufig NSAIDs eingenommen, wodurch eine Symptom-Exazerbation entstehen kann.
Hinweise auf eine Aspirin-Intoleranz geben folgende Befunde:

• Anamnestisch Asthmaanfälle nach Einnahme von NSAIDs
• therapierefraktäre chronisch verlegte Nasenatmung und wässrige Rhinorrhoe, v.a. bei negativen Allergietests
• nasale Polyposis
• CT-morphologische Pan-Sinusitis
• schwere, Intensivpflege-bedürftige Asthmaanfälle

Kutane Tests wie Prick- und Intrakutantest sind zur Diagnostik ungeeignet. Entsprechend ist auch eine spezifische IgE-Messung (z.B. CAP) zum Nachweis einer AERD nicht geeignet, da diese nicht auf immunologische Mechanismen zurückzuführen ist. ??Auch verschiedene in-vitro-Tests sind beschrieben worden. Allerdings sind diese zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausreichend validiert und sollten als alleinige diagnostische Methoden nicht zum Einsatz kommen [17].

Der „funktionelle ASS-Intoleranz-Test“ soll die Leukotrienfreisetzung peripherer Leukozyten nach ASS-Stimulation messen [18]. Zum anderen werden nach ASS-Stimulation verschiedene Mediatoren wie Histamin, Leukotriene bzw. Prostaglandine im Serum bestimmt. Eine weitere Methode zur Diagnostik benutzt die Technik der Durchflusszytometrie, die die basophile Aktivität in vitro bei ASA-Patienten messen soll (BAT= flowcytometric basophil activation test) [19]. ??Zur Diagnostik der ASS-Intoleranz werden auch die Hybrid-Testverfahren, die verschiedene der genannten Methoden kombinieren, angeboten. Auch diese sind zum jetzigen Zeitpunkt nur unzureichend validiert und sollten daher nicht als primäres Diagnostikum zur Anwendung kommen [17]. ??Entsprechend wird in den EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) / GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network)-Leitlinien als „Goldstandard“ in der Diagnostik von Aspirin-induzierten Asthma (AIA), Aspirin-induzierte Urtikaria (AIU) bzw. Aspirin-induzierten Rhinitis (AIR) die einfach-blinde, Placebo-kontrollierte orale oder bronchiale Aspirin-Provokation empfohlen [20].

Bei Patienten, bei denen die nasale Symptomatik der Analgetika-Intoleranz im Vordergrund steht, kann zusätzlich auch die nasale Provokation mit Lysin-ASS erwogen werden. Zur Wertigkeit und Aussagekraft dieser Provokationstestung finden sich allerdings in der Literatur zum Teil gegensätzliche Ergebnisse [20]. ??Die Provokationsverfahren wie auch die adaptive Desaktivierung mit ASS sollten nur in geschulter Hand und in speziell ausgestatteten Zentren mit unmittelbarem Zugang zu entsprechender Intensiv- und Notfalltherapie erfolgen, da die Gefahr einer schweren bronchospastischen bzw. gar anaphylaktischen Reaktion besteht. Die mittlere inhalative Dosis an ASS, nach der sich in entsprechenden Provokationen bereits ein Abfall der FEV1 um >20% zeigt, liegt bei gerade 7,5mg [6].

Therapie

Um potenziell lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen vorzubeugen, sollten die Patienten mit ASS-Unverträglichkeit Aspirin und alle anderen nicht-selektiven COX-Inhibitoren und NSAIDs konsequent meiden [21]. Dies erfordert eine sorfältige Aufklärung und schriftliche Instruktion des Patienten, auch hinsichtlich unvermuteter NSAID-haltiger Präparate wie Medikation bei grippalen Infekten, Rheumasalben, etc. Auf die Kreuzreaktivität mit anderen COX-Inhibitoren ist speziell hinzuweisen. Eine wirksame Prävention NSAID-induzierter Asthmaanfälle erfordert neben der Schulung der Patienten eine wiederholte Schulung von Ärzten und Apothekern. Andererseits ist darauf hinzuweisen, dass Salicylate im Allgemeinen verträglich sind. Selektivere COX2-Inhibitoren wie Nimesulid und Meloxicam verursachen Bronchospasmus in hohen Dosen, während selektivere COX-2 Hemmer wie das mittlerweile vom Markt genommene Rofecoxib (Vioxx®), aber auch Celecoxib (Celebrex®) als verträglicher getestet wurden und weder bronchospastische Reaktionen noch eine Zunahme der Cys-LT-Bildung verursachten [22]. Dennoch sind auch Einzelfälle bronchospastischer Krisen nach Einnahme von COX-2-Inhibitoren beschrieben. 

Eine Alternative stellt Paracetamol (Acetaminophen) dar, das vorwiegend ein Hemmer der COX-3 und nur schwach die COX-1 und COX-2 inhibiert (COX-1 wird nur in hohen Konzentrationen gehemmt). Ca. 34% der AIA-Patienten reagieren bei Paracetamol-Dosen über 1000mg in Abhängigkeit von ihrer Empfindlichkeit gegen ASS. Es wird deshalb bei diesen Patienten empfohlen eine Paracetamol-Dosis von unter 1000mg zu verwenden und die Patienten danach für 3h zu überwachen. ?

Dem Patienten sollte daher immer eine Liste mit Medikamenten bei denen eine Kontraindikation wegen der Gefahr einer Kreuzreaktion besteht, ausgehändigt werden (siehe Tabelle 1) [5]. ?




Tabelle 1: Nicht-steroidale antiinflammatorische Antiphlogistika (NSAIDs) mit häufiger Kreuzallergie zu ASS

Die medikamentöse Behandlung bei ASS-Intoleranz umfasst immer eine Leitlinien-orientierte und dauerhafte Therapie der Grunderkrankung, bei der inhalative, aber auch oft systemische Glukokortikosteoride, lang-wirksame Beta2-Agonisten und Leukotrien-Antagonisten erforderlich sind. ??

Eine große Bedeutung in der Therapie ASS-sensitiver Patienten hat die adaptive ASS-Desaktivierung. Dieser Therapie liegt die Beobachtung von Zeiss und Lockey zugrunde, dass sich bei ASS-sensitiven Patienten bis zu 72h nach oraler ASS-Gabe eine Refraktärperiode und eine Verminderung der anfangs beobachteten respiratorischen und systemischen Symptome nach erneuter Einnahme einstellte [23]. Stevenson und Mitarbeiter entwickelten aus dieser Erkenntnis eine therapeutische Option bei Analgetika-Intoleranz [24]: durch sukzessive Steigerung der ASS-Dosis und unter Ausnutzung dieser Refraktärzeit ließ sich eine Toleranz gegenüber therapeutischen Dosen von ASS induzieren. Dieser Toleranzinduktion liegt dem gegenwärtigen Verständnis nach eine modulierende Wirkung auf den Arachidonsäuremetabolismus zugrunde [25]. ??

Die adaptive Desaktivierung kann oral oder kombiniert inhalativ / oral erfolgen, wobei sich die orale Applikation als Standardverfahren etabliert hat. Die gut etablierten Therapieschemata für die adaptive ASS-Desaktivierung orientieren sich an den Studien von Stevenson und Mitarbeiter, bei der eine orale initiale Aufdosierungsphase mit Lysin-ASS 3x täglich in einem Zeitraum von 5Tagen stationär erfolgt (Anfangsdosis: 30mg, Höchstdosis: 1300mg). Die Behandlung wird durch die tägliche Einnahme der maximalen Erhaltungsdosis peroral nach Entlassung fortgesetzt [24]. In einer größeren prospektiven Studie zwischen 1988 und 1996 an 65 Patienten mit ASS-Intoleranz beschrieb die Arbeitsgruppe nach einer initialen Desaktivierung mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1300mg unter stationären Bedingungen eine signifikante Besserung sowohl der Asthma- aber auch der nasalen Symptome. Es konnte hierbei eine verminderte Rezidivrate der Polyposis nasi beobachtet werden [24]. Der therapeutische Langzeiterfolg der adaptiven ASS-Desaktivierung mit einer täglichen Gabe von 1300mg wurde von Berges-Gimeno und Mitarbeiter zwischen 1995 und 2000 an 172Patienten mit ASS-Intoleranz gezeigt, wobei bei 9% der Patienten gastritische Beschwerden nachgewiesen wurden [9]. ??

Gosepath und Mitarbeiter haben in ihrer Studie zur adaptiven ASS-Desaktivierung bei einer Maximaldosis von 500mg eine Erhaltungsdosis von 100mg Aspirin verwendet, wodurch die gastritischen Nebenwirkungen reduziert werden konnten. Es zeigte sich auch hier eine Reduktion der Rezidivrate der nasalen Polyposis, ein verminderter Schweregrad des intrinsischen Asthmas und ein verbessertes Riechvermögen im ersten Jahr der Behandlung, was allerdings im zweiten Jahr nicht mehr anhielt [26]. Eine prospektive Studie von Rozsasi und Mitarbeiter ergab bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 100mg nach adaptiver Desaktivierung im Langzeitverlauf keinen protektiven Effekt auf die Rezidivrate von (para)nasalen Polypen und kein verbessertes Riechvermögen. Dagegen profitierten die 39ASS-intoleranten Patienten, die eine tägliche Aspirindosis von 300mg bekommen hatten, deutlich von dieser Therapie [27]. In ihren aktuelleren Publikationen empfiehlt die Arbeitsgruppe um D. Stevenson vom Scripps-Insititute, La Jolla, USA, zunächst die Gabe von 1,3g ASS täglich für den Zeitraum von 4Wochen [28]. Hiernach sollte versucht werden, diese maximale Dosis auf 650mg (entspricht 2 Tabletten der in den USA handelsüblichen Dosis) täglich zu reduzieren. Entsprechend wird in Europa 1Tablette mit 500mg empfohlen.

Diese uneinheitliche Empfehlung der verschiedenen Arbeitsgruppen bezüglich der optimalen ASS-Tagesdosis verdeutlicht die Notwendigkeit, diese zukünftig durch große, multizentrische, Placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudien zu bestimmen. ??

Darüber hinaus wurde die adaptive Desaktivierung von einzelnen Arbeitsgruppen auch durch nasale Applikation von ASS versucht. In der ersten prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über die adaptive Desaktivierung wurde auch die Effektivität der topischen, nasalen Anwendung von Lysin-ASS bei 43Patienten mit ASS-Intoleranz und Polyposis nasi nach Dosissteigerung von ASS (Dosissteigerung wöchentlich 20mg, 200mg, 2000mg, dann wöchentlich Erhaltungsdosis: 2000mg) untersucht. Es konnte hierbei durch Pariikh und Scadding eine signifikante Reduktion der Rezidivrate nasaler Polyposis sowie eine Minderung der Bedarfsmedikation von topischen Kortikoide gezeigt werden [29]. Insbesondere zur Behandlung von ASS-sensitiven Patienten mit Polyposis nasi kann diese Form der adaptiven ASS-Desaktivierung möglicherweise eingesetzt werden. ??

Dahlen und Mitarbeiten konnten zudem eine Verbesserung der Asthmasymptome und eine Reduktion der Cortisongabe bei Patienten mit ASS-Intoleranz durch die Applikation eines Leukotrien-Inhibitors (Montelukast) belegen [30]. ??

Zusammenfassend konnte durch mehrere kontrollierte Studien die therapeutische Wirksamkeit der adaptiven Desaktivierung bei nachgewiesener ASS-Intoleranz gezeigt werden. ??

Die adaptive Desaktivierung zeigt eine hohe Effektivität, bietet jedoch auch Nachteile: Eine hohe Compliance des Patienten muss gewährleistet sein. Kommt es zur Unterbrechung der täglichen ASS-Applikation, tritt nach Überschreiten der Refraktärzeit, die nur 24h betragen kann, ein Verlust der Toleranz gegenüber ASS auf. Wird dann die Behandlung unkontrolliert wieder aufgenommen, ist erneut mit einer schweren Intoleranzreaktion zu rechnen. Allerdings müssen auch Nebenwirkungen einer dauerhaften Einnahme der NSAID, wie die Gefahr gastrointestinaler Ulzera und Blutungen, bedacht werden und das Nutzen-Risiko-Verhältnis genau abgewogen werden.


Fazit für die Praxis

Überempfindlichkeitsreaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), wie z.B. Acetylsalizylsäure (ASS-Intoleranz) sind typischerweise durch die Trias einer rezidivierenden Polyposis nasi et sinuum, Asthma bronchiale und Analgetika-Intoleranz charakterisiert. In der Diagnostik haben sich Anamnese und Provokationstests als Goldstandard etabliert. Letztere ist spezialisierten Zentren, vorzugsweise unter stationären Bedingungen vorbehalten. Ausreichend validierte In-vitro-Verfahren stehen nicht zur Verfügung. Therapeutische Optionen sind neben der anti-inflammatorischen, medikamentösen Einstellung der Grundkrankheit primär die adaptive Desaktivierung als einzig kausale Therapie von Bedeutung. Die Langzeitbehandlung mit Aspirin ist allerdings nicht frei von möglichen Nebenwirkungen, weshalb die Indikation zur Durchführung dieser Therapie streng gestellt werden sollte. Der Stellenwert operativer Revisionen der (para-)nasalen (Rezidiv-)Polyposis im Langzeitmanagement dieser Erkrankung ist unklar. Sie sollte therapierefraktären Fällen vorbehalten bleiben und falls indiziert mit einem optimalen postoperativem medikamentösen Management ggf. unter Einschluss der adaptiven Deaktivierung kombiniert werden.

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